Durant plus de 20 ans, Voltaire est le confident de son humeur noire, de ses vapeurs, de son ennui, on pourrait sans doute dire de son drame métaphysique. Voici, à cet égard, des extraits de leur correspondance.
Dans une lettre à Voltaire, elle écrit : « Vous ne savez pas et ne pouvez savoir par vous-même quel est l'état de ceux qui pensent, qui réfléchissent, qui ont quelque activité et qui sont en même temps sans talent, sans occupation, sans dissipation [...]. Je n'ai plus de ressource contre l'ennui ; j'éprouve le malheur d'une éducation négligée ; l'ignorance rend la vieillesse bien plus pesante, son poids me paraît insupportable. »
Anxieuse, elle devient boulimique. Voltaire lui écrit le 31 mai 1751 : « Conservez-vous, ne mangez point trop. Je vous ai prédit quand vous étiez si malade que vous vivriez très longtemps. Surtout ne vous dégoûtez point de la vie, car en vérité après y avoir bien rêvé on trouve qu’il n’y a rien de mieux. »
Après sa brouille avec Julie de Lespinasse, elle lui écrit le 2 mai 1764 : « Il n’y a aucun état quel qu’il puisse être, qui me paraisse préférable au néant. [...] Écartez les vapeurs noires qui m’environnent. [...] Je vous aime de tout mon cœur, et vous me consolerez d’être née au moins quelque moment. »
Voltaire lui répond : « Vous me faites une peine extrême, Madame. [...] Le courage, la résignation aux lois de la nature, le profond mépris pour toutes les superstitions, le plaisir noble de se sentir d’une autre nature que les sots, l’exercice de la faculté de penser sont des consolations véritables. [...] N’est-il pas vrai que s’il vous fallait choisir entre la lumière et la pensée vous ne balanceriez pas, et que vous préfèreriez les lueurs de l’âme à celles du corps ? »
La marquise : « Non, Monsieur, je ne préfèrerais pas la pensée à la lumière, les yeux de l’âme à ceux du corps. Toutes mes observations me font juger que moins on pense, moins on réfléchit, plus on est heureux. » (Lettre du 29 mai 1764)
Voltaire : « Je ne saurais souffrir que vous me disiez que plus on pense, plus on est malheureux. Cela est vrai pour ceux qui pensent mal. Mais vous dont l’âme se porte le mieux du monde, sentez, s’il vous plaît, ce que vous devez à la nature. » (Lettre du 4 juin 1764)
La marquise : « Ne parlons plus du bonheur, c’est la pierre philosophale qui ruine ceux qui la cherchent. On ne se rend point heureux par système ; il n’y a de bonnes recettes pour le trouver que celle d’une de mes grand-tantes, de prendre le temps comme il vient et le gens comme ils sont ; j’y ajuterais encore une chose qui me semble plus nécessaire : être bien avec soi-même. » (17 juin 1764).
Dans une autre, datée du 28 décembre 1765, elle confesse : « Tous discours sur certaine matière me paraissent inutiles ; le peuple ne les entend point, la jeunesse ne s'en soucie guère, les gens d'esprit n'en ont pas besoin, et peut-on se soucier d'éclairer les sots ? Que chacun pense et vive à sa guise, et laissons chacun voir par ses lunettes. Ne nous flattons jamais d'établir la tolérance ; les persécutés la prêcheront toujours, et s'ils cessaient de l'être, ils ne l'exerceraient pas. Quelque opinion qu'aient les hommes, ils veulent y soumettre tout le monde. »
« Enfin, monsieur, ayez pitié de moi et ne me laissez pas périr d’ennui. » (Lettre du 13 février 1766).
« Écrivez-moi, réveillez-moi, aimez-moi, ou faites-en le semblant ; moi, je vous aime tout de bon, et je ne veux pas être si longtemps sans vous le dire. » (Lettre du 18 septembre 1766).
Voltaire écrit le 18 juin 1770 : « On fait ce qu’on peut, Madame, dans nos déserts, pour vous faire passer quelques minutes à Saint-Joseph ; et malgré la crainte de vous ennuyer, on vous envoie ces deux feuilles détachées. Imposez silence à votre lecteur, sitôt que vous sentirez la moindre envie de bâiller. »
Par ailleurs, c'est à Mme du Deffand que Voltaire annonce en premier la mort de Mme du Châtelet, en dépit du portrait féroce qu'elle a fait de Pompon-Newton : « C'est à la sensibilité de votre cœur que j'ai recours dans le désespoir où je suis. » (Lettre du 10 septembre 1749).